Я хочу поблагодарить тех, кто принимает меня в Москве, за то, что они устроили мне такую интересную и приятную неделю. Она даже превзошла все мои ожидания. А теперь я хочу отдельно поблагодарить Дом ученых и тех, кто им руководит, за предоставленную возможность выступить перед такой большой аудиторией. Для начала, я расскажу немного о своих воззрениях на то, как нужно делать науку.
Мне недавно исполнилось 80 лет. Первые 20 я был школьником и студентом. Затем, еще 20 лет я был активно работающим ученым: сперва занимаясь ДНК, а потом, в Гарвардском университете у меня были студенты, изучавшие синтез белков. После этого, в возрасте 40 лет я круто изменил свою жизнь и стал директором научно-исследовательского института, работающего в области ге-нетики. У меня было на то несколько причин. У моей лаборатории не было денег и, нас могла по-стигнуть неудача. Но должно быть главной причиной было то, что я хотел начать довольно боль-шое дело — разобраться в том, как вирусы могут вызвать рак. Мне было ясно, что этот проект на-много крупней, чем я мог осуществить в университете. Поэтому мне надо было стать большим на-чальником и нанимать других людей для научной работы.
Если вы хотите работать над определенной конкретной проблемой, такими вопросами можно за-ниматься и в университете. Но там всегда присутствует борьба интересов и сложно на чём-то со-средоточиться по-настоящему. А если вы хотите на чём-то сосредоточиться, скажем, понять при-роду рака, университет для этого не так хорош. Это можно сделать в научно-исследовательском институте, где мне и хотелось сосредоточиться. Если вы руководите научно-исследовательским институтом, по-моему, это такое средство, что лучше не придумаешь. И вот, на сороковом году жизни, когда я стал директором института, у меня больше не было лаборатории и своих студентов. Моя главная задача состояла в том, чтобы просто находить и нанимать на работу тех, кто был нам нужен.
С самого начала я хотел, чтоб институт населяли люди молодые, те, кто только-только… Хуже, ес-ли я брал на работу постдока. Поэтому мы и не пытались взять на работу каких-то больших уче-ных. Я старался нанимать людей, о которых никто не слышал, но которые, как мне по какой-то причине казалось, будут хорошо работать. И конечно, главной причиной, по которой я их нани-мал, было их желание исследовать рак, почему они и хотели получить эту работу. Они хотели по-нять природу рака. А моя работа состояла в том, чтобы добыть на это деньги. И если у меня полу-чалось добыть деньги, то, наняв этих людей, я уже никогда не говорил им, что они должны делать. Мое правило успешного руководства состоит в том, чтобы делегировать, как можно больше пол-номочий. Стремиться к тому, чтобы все решения, насколько это возможно, принимали другие. По-этому у меня был заместитель. Он принял множество решений и сэкономил мне много сил и вре-мени. Я стремился к тому, чтобы быть настолько заменимым, чтобы смочь на год уехать в Евро-пу, но это ничего бы не изменяло. Потому, что я не говорил сотрудникам, как именно они должны делать науку. Я лишь нанимал людей, а они сами решали, чем им следует заниматься.
Поначалу у нашего института денег было очень мало, так как не было постоянных научных пози-ций. И на самом деле, это было хорошо, потому что я не хотел, чтобы кто-то задерживался у нас надолго. Я хотел только, чтобы они хорошо делали свою науку и, зная, что положение их непроч-но, что постоянной позиции они у нас не получат, покидая нас, уходили в какой-нибудь хороший университет. Тем, что я не предоставлял им прочного положения, я смог поддерживать возраст своих сотрудников на уровне меньше 40 лет. Я это делал потому, что, когда еще только начал за-ниматься наукой, я познакомился с немецким физиком Максом Дельбрюком. Макс всегда неиз-менно говорил мне, что после 25 лет, ученый уже начинает сдавать и, к 40 годам он уже не тот. Такова была и моя политика: никаких прочных позиций, люди усердно работают, делают науку, так, как сами считают нужным, а затем, находят работу где-нибудь в другом месте. И я был там самым главным начальником, в течение примерно 25 лет. Так мы работали и преуспели, прежде всего потому, что наука, которой занимались у нас в лаборатории2, никогда не казалась мне скуч-ной. Всем, что сотрудники делали, я живо интересовался — для того я их и нанимал.
А вторая моя работа состояла в том, чтобы не наскучить тем, кто мог дать нам денег. Поэтому мне было нужно с неподдельным энтузиазмом относиться к тому, что мы делали. Лаборатория, к сча-стью располагалась в удачном месте: недалеко от нас жили несколько очень богатых людей и, с их помощью мы могли двигаться вперед быстрей, чем, если бы целиком зависели от средств государ-ства. Настоящая наука всегда, по самой своей сути во многом элитарна. Мы стремились двигаться быстрей, чем другие. А чтобы отличаться от других, нужно задавать хороший темп. И, по крайней мере, в Соединенных Штатах, получая какие-то деньги от частного капитала, можно неплохо ус-корить свое движение. И вот, все эти 25 лет, мне всегда удавалось добывать достаточно денег. По-тому что мы хорошо работали и, нашим соседям это нравилось, а наш институт становился всё крупней и крупней.
И еще одно. Кроме того, что я оставил за собой право принимать решения, кого нанимать на ра-боту, целиком в моей власти было решать, как будут выглядеть наши здания и, какие мы будем сажать деревья. У меня всегда было ощущение, что обычно ученые не очень интересуются эстети-кой. Им не важно, как что-то выглядит, если они могут делать свои эксперименты. Но с институ-том приходится думать о будущем и, нелишне стремиться к некоторому блеску. Если институт выглядит хоть немного блестяще, люди чувствуют его прочность и охотней жертвуют деньги. По-тому что у них не создается впечатления, что он скоро развалится. Вот такая была у меня работа и, она принесла мне много радости: я пытался проектировать красивые здания, по которым сразу бы-ло видно, что они простоят долго. И сажать деревья. Я теперь вижу деревья, которые посадил 40 лет назад. Они уже совсем большие.
У моего преемника, тоже власти достаточно, как это было и у меня. И он позволил людям стареть. Иногда такие вещи имеют смысл. На самом деле, когда я уже проработал в Колд-Спринг-Харборе 15 лет, я дал одному из наших сотрудников прочное положение: предоставил ему постоянную по-зицию. И то, о чём я говорю вам сегодня, это в основном, его работа. Ему теперь 57 лет, но по своим поступкам, он по-прежнему молодой человек. Так что, можно иметь свои правила, но и на-рушать их нужно. А вот университетам, трудно нарушать правила. Потому что кому-то, это обяза-тельно покажется несправедливым. Там сложно делать, что захочешь.
И еще одно. Почему, как мне кажется, я преуспел в роли, так сказать, главного начальника? Я стремился к тому, чтобы все делалось, как можно быстрей. Поэтому я всегда, как можно быстрей принимал решения. Кто-нибудь приходил в мой кабинет и, я ему не говорил, что подожду и неде-лю подумаю, а сразу давал ответ. Просто говорил «да». Я пришел к выводу, что это очень хорошая политика — всегда говорить «да», когда кто-то приходит в твой кабинет. Потому, что этим я по-казывал своим сотрудникам, что я им доверяю. А если вы хотите сказать «нет», значит, этого со-трудника нужно уволить. Нужно брать на работу таких людей, которым можно говорить «да». Поэтому я никогда не назначал никаких встреч. Двери моего кабинета были всегда открыты и, я стремился быстрей двигаться вперед.
Один из способов быстро двигаться вперед — это не создавать никаких комиссий. Просто прини-мать решения. И у нас никогда не было комиссий, которые решали, кого взять на работу. Мы про-сто брали на работу людей. А теперь у нас есть комиссии! Это замедляет дело, потому что стре-мишься быть ко всем справедливым. А я пришел к выводу, что в науке — быть ко всем справед-ливым не оправдано. Потому, что это просто замедляет дело. А если вы что-то не сделаете, то раньше вас, это сделает кто-нибудь другой.
А еще я думал: если мы что-то делаем, мы должны стремиться, быть, по крайней мере, не хуже, чем кто угодно во всём мире. Не делать ничего, если нет шанса быть лучше всех. Не браться за дело, думая: «Ну, я буду на десятом месте». Только думая, что будешь на первом месте и, конечно, если окажешься даже на третьем, тоже хорошо. Хотя бы так.
В самом начале нашими конкурентами были люди, работавшие в Лондоне. Они вскоре постарели и мы перестали о них думать. Тогда, довольно долго, я, прежде всего стремился быть не хуже, чем Массачусетский технологический институт. Они могут себе позволить нанимать людей, про кото-рых все говорят, что они хорошо работают. А мне приходилось нанимать людей прежде, чем кто-то другой, мог о них такое сказать. Если подумать, то, имея свою лабораторию, я бы занимался своей наукой и не думал о конкурентах. А я всегда думаю только о том, что мы хотим быть лучше всех. Иногда это удается, иногда нет, но всегда можно, по крайней мере, к этому стремиться. На слайде те же правила. Самое сложное из них состоит в том, что любое научное учреждение, либо растет, либо уменьшается. Если вы преуспеваете, то становитесь крупнее. Успех требует роста. Но проблема в том, что нельзя расти до бесконечности. А если вы не будете строить новых зда-ний, ваши сотрудники уйдут, куда-нибудь еще. И в той или иной степени, это верно для любых компаний и организаций. Они должны расти, но иногда в результате, можно стать слишком большим и обрушиться.
В заключение, о проблемах роста Лаборатории Колд-Спринг-Харбор. В основном для выживания, я хотел превратить ее в университет. Если мы не станем университетом, мы рухнем. Это значит, что людям нужны постоянные позиции. Но мое правило, не давать постоянных позиций людям, кому от 35 до 50. А если вы перешагнули рубеж в 50 лет, то вы уж, должно быть, не перегорите.
Теперь я перейду к основной теме своей лекции и расскажу о работе Майкла Уиглера. Он приду-мал методику обнаружения генетических отличий у раковых клеток еще до того, как их научились секвенировать. Сразу скажу, что Уиглер — человек необычный. Из него вышел бы ужасный на-чальник, потому что он всегда думает только сам и, только о своих собственных исследованиях. Майклу нужен человек вроде меня, который бы его поддерживал. Он был очень успешным аспи-рантом Школы медицины Колумбийского университета, когда я взял его на работу. Задача состо-яла в том, чтобы внедрив в обычную клетку ДНК, сделать из нее раковую. Он изобрел метод, по-зволяющий внедрять ДНК в клетки. Это позволило выявлять гены рака. Вскоре, разработанная ме-тодика оказалась коммерчески очень выгодной, так как позволила внедрять гены в клетки живот-ных, получая с помощью биотехнологий белковые медикаменты.
Метод, разработанный Уиглером, позволил Колумбийскому университету получить патент, кото-рый принес им 600 миллионов долларов. Сам Уиглер заработал на этом около ста миллионов. Так что Майк — богатый ученый. Но и разбогатев, он продолжает заниматься наукой на том же высо-ком уровне. Он хотел стать ученым отнюдь не для того, чтобы разбогатеть. Просто богатство, дало ему больше свободы. И теперь он живет на другом от меня берегу пролива3 в большом доме, при-надлежавшем когда-то Джону Фостеру Даллесу4. И это, если подумать, довольно смешно, что уче-ный может преуспеть, не хуже адвоката с Уолл-стрит.
Давно известно, что причина наследственной изменчивости – результат точечных замен, делеций или вставок одиночных нуклеотидов. Поэтому все изучали простые мутации, вроде замены А на Т. А другую половину причин наследственной изменчивости людей обнаружила группа Уиглера. Хоть мои цифры и устарели, думаю интересно, что 4 года назад вышла серия их статей, посвящен-ных очень масштабным, крупным мутациям, затрагивающим миллионы пар оснований, которые могут касаться множества копий генов = CNVs. В исходной работе говорилось, что если искать ген не на уровне хромосом, а используя ДНК-чипы, то у каждого человека выявляется около 10 крупных участков полиморфизма. Таким образом, метод Уиглера позволил выявлять в геномах людей CNVs = обширные участки, в которых вместо двух нормальных копий гена содержатся 3-4 или одна, если другая исчезнет.
Вот упрощенная схема генома человека. Примерно так, все человеческие геномы на самом деле и выглядят. Во всех хромосомах можно найти участки, где число копий увеличено или уменьшено. И причина появления таких участков, это я говорю для специалистов, состоит в том, что из-за по-вторяющихся последовательностей ДНК, в неверных местах происходит кроссинговер. Ферменты, которые его реализуют, принимают такие места за истинные. Они и есть одинаковые, но находят-ся в разных частях хромосом и, поэтому, происходят лишние кроссинговеры. Итак, можно сказать, что человеческому геному всегда свойственна изменчивость по числу копий гена. И на самом де-ле, это довольно распространенный тип изменчивости.
С самого начала Уиглер хотел понять, наблюдается ли это явление при аутизме — болезни, при ко-торой у детей затруднения с речью. Нередко в их поведении повторяются одни и те же действия. У них часто низкий коэффициент интеллекта и большие проблемы с обучаемостью. Они очень несчастны. Аутизм, наверное худшая из всех детских болезней, которая может постичь родите-лей. Я хочу сказать, что растить такого ребенка очень и очень сложно.
До Уиглера считалось, что аутизм возникает лишь тогда, когда из хромосомы выпадает несколько разных генов. Но это необычная болезнь, потому что если такая хромосома с выпавшим участком достанется мальчику, то у него будет аутизм. А если она окажется у девочки, то у нее аутизма не будет. То есть аутизм у девочек встречается, но намного реже, чем у мальчиков. По какой-то при-чине, соотношение здесь примерно 5 : 1. Если родится девочка, наследовавшая испорченную хро-мосому, она часто сможет говорить и всё такое. Но у половины ее сыновей будет аутизм, потому что им достанется эта плохая хромосома. Собственно, такая хромосома будет проявляться и у мальчиков, но в итоге, за пару поколений исчезнет.
Итак, аутизм, как мы только что видели, связан не с генами, существовавшими ранее, но с воз-никновением новых генов.
Вскоре после второй мировой войны, при Чикагском университете организовали спецшколу для детей с аутизмом, так как родители с ними не справлялись. Работавший там психолог заметил, что часть матерей проявляет к своим детям очень мало интереса. Он назвал их «матери-айсбер-ги». По его теории, причиной аутизма был недостаток внимания и заботы со стороны родителей. Это звучит ужасно и, теория не всем понравилась. Впоследствии, существование такого явления подтвердил английский психолог Саймон Барон-Коэн, сперва работавший в Лондоне, а теперь — в Кембридже. Вероятно, оно связано с тем, что матерям — носительницам испорченной хромосо-мы, свойственна легкая форма аутизма. Поэтому они и не интересуются своими детьми, или инте-ресуются, но очень слабо. Похоже на то, что примерно половина случаев аутизма возникает, ни с того ни с сего. Матери заботятся о детях и не отличаются от других матерей, но в тех случаях, когда мать унаследовала испорченную хромосому, это приводит к недостатку внимания, уделяе-мого детям.
Так почему же у женщин, есть эта неполная устойчивость? При том, эта болезнь слегка проявляет-ся, что видно, когда у них есть дети. В этих данных пока, нет ничего утешительного. В наши дни люди пытаются исследовать аутизм, используя мышей, задействовав у них соответствующие гены.
Писали, что синдром Аспергера у Билла Гейтса. Он предпочитает компьютеры людям. Не знаю, правда это, или нет и, хорошо это или плохо. Некоторые авторы сейчас пишут, что легкая форма аутизма мог быть у Эйнштейна. И может оказаться правдой, что половине по-настоящему одарен-ных математиков, в той или иной степени свойственен синдром Аспергера. Так что, между синд-ромом Аспергера и математикой есть некоторая связь и, в этом было бы очень интересно разо-браться. Потому, что некоторые математики, напротив, прекрасно общаются с другими людьми, но мне еще в детстве говорили, что математики — люди со странностями. И я думаю, что в этом есть доля истины. Самые крайние случаи — это люди с синдромом саванта, которые могут в уме делать фантастические расчеты, но при этом сами они совершенно безнадежны, их любой назовет идиотами. И мне представляется возможным, что во многих обществах шел отбор против матема-тических способностей. Потому что они делают людей менее коммуникабельными.
Мы сейчас, находимся лишь на раннем этапе изучения этих явлений. Сначала мы думали, что та-кая изменчивость числа копий генов отвечает примерно за 10% случаев аутизма. Но теперь, бла-годаря технологии ДНК-чипов, которая позволяет выявлять всё более мелкие участки изменчиво-сти по числу копий, получается, что эта доля может составлять по крайней мере 30%. А может и 50%, потому что чем меньше участки, тем сложней их выявить.
Итак, около половины наследственных болезней людей могут быть связаны с изменениями такого рода, а другая половина — с изменениями классического типа, где одно основание заменяется на другое. Но для работ на уровне геномов, сиквенс ДНК до сих пор, был слишком дорогим методом. Теперь всё меняется и, скоро, исследуя изменчивость по числу копий, мы найдем конкретные уча-стки ДНК, которые выпадают, или которых слишком много, что и приводит к аутизму. Тогда мы отсеквенируем ДНК большого числа людей с аутизмом и узнаем, какую его долю вызывают мута-ции классического типа. Так что, по мере совершенствования методов, мы от тех 10% дойдем до 50% и, возможно, найдем крошечные участки, которые пока не обнаруживаем. Таким образом, аутизм может наследоваться, если соответствующий ген вначале оказался у женщины. Тогда он может передаться ее потомству.
Теперь я хочу немного рассказать о шизофрении. Методы классической генетики не принесли ни-чего, кроме разочарований. Вначале надеялись, что шизофрению могут вызывать всего несколько мутаций. Но сейчас мы считаем и, быть может, останемся при том мнении, что шизофрения во многом похожа на аутизм и, множество разных изменений в разных генах, могут расстраивать ра-боту нервной системы. В итоге развивается аутизм, или шизофрения. Но я хотел бы подчеркнуть: пока мы находимся, лишь в самом начале пути. Так что, почти всё, что я рассказываю, может ока-заться неправдой. Только я — так не думаю. Вот, в общих чертах, то, что мы делаем.
Мы стали выявлять изменчивость числа копий при шизофрении, но во многих случаях, задейство-ваны оказались разные гены.
Вот обобщение результатов, полученных в Массачусетском технологическом институте и у нас. Хотя мы с ними в некотором роде конкуренты, мы делились информацией, поскольку наши ко-манды всё время общались. Значения вероятности слишком низки. Я хочу сказать, что пока еще они недостаточно хороши. Мы думаем, что понадобится исследовать 30 000 больных шизофрени-ей, прежде чем мы получим представление об общих мутациях. Сейчас, если ДНК уже собрана для каких-то других целей, в ходе наших исследований на одного человека нужно около 1000 дол-ларов. Так что, на 30 000 человек нужно 30 миллионов долларов. Как видите, деньги немалые.
Должен сказать, откуда мы добываем такие деньги. Эти миллионы долларов не государственные, а родителей, у которых дети страдают аутизмом, или какими-то другим психическим заболеванием. Все работы по аутизму поддерживает фонд, основанный математиком Джимом Саймонсом, кото-рый оставил должность заведующего отделением математики в Университете Стони-Брук, чтобы заниматься финансовыми инвестициями. В прошлом году он с помощью математики заработал 3 миллиарда долларов. Он поддерживает эти работы, так как у него есть дочь, которая страдает ау-тизмом. А еще есть семья Стэнли. У их сына биполярное расстройство и, они уже пожертвовали
200 миллионов долларов, на исследования биполярных расстройств при шизофрении.
Шизофрения — действительно ужасная болезнь: в отличие от биполярного расстройства, она со-провождается снижением коэффициента интеллекта на 15 единиц. Эта разница начинает прояв-ляться уже в раннем детстве. Так что с раннего детства, нервная система уже работает неправиль-но. И это касается не только обучения в узком смысле. Ходить тоже нужно учиться. А дети, у ко-торых впоследствии разовьется шизофрения, начинают ходить на несколько месяцев позже. Но так бывает далеко не всегда. Задействованы многие гены, поэтому мне приходится всё сильно уп-рощать. Шизофрения может, начиная с самых первых дней жизни, ослаблять познавательные спо-собности к обучению. В дальнейшем — обычно в ходе полового созревания, или после него, они могут приводить к психозам. Лекарства, которые применяют для лечения шизофрении, помогают от психозов, но никак не влияют на познавательные способности. Есть много исключений, но обычно, низкий коэффициент интеллекта увеличивает вероятность развития шизофрении. В то время, как биполярное расстройство — это, по-видимому, прежде всего мания. Если она не сопро-вождается депрессивным психозом, то может даже повышать интеллектуальную продуктивность.
Итак, я подведу итог. Смысл всего этого, видимо состоит в том, что геномные исследования по-зволили совершенно точно установить, что у шизофрении есть наследственная составляющая. Изучать эти вещи сложно и, должно быть нам повезет, если общую картину удастся прояснить в ближайшие 5 или 10 лет. После выявления генов, связанных с шизофренией, их будут внедрять мышам и искать средства, которыми можно будет этих мышей лечить. Мыши не болеют шизоф-ренией, но если ввести им такой ген, она будет вести себя ненормально. У нее будет сниженная способность к коммуникации с другими мышами. Так что тут, есть некоторое сходство с челове-ком.
Я думаю, что предстоит очень увлекательная работа. Но вы можете меня спросить, почему я так сильно сосредоточился на шизофрении? Всё очень просто. Примерно в то время, когда мы начи-нали проект «Геном человека», мы забеспокоились, не страдает ли мой старший сын шизофрени-ей. И оказалось, что да. Тогда я осознал, что мы едва ли когда-нибудь разберемся в этой болезни, до тех пор, пока не прочитаем человеческий геном. А затем, пока у нас не будет методов, которые позволят сократить стоимость чтения, мы тоже не сможем этого сделать. Я надеюсь, что в бли-жайшие 5 лет мы будем знать достаточно и, я смогу сказать, что не так с моим сыном. Это не зна-чит, что я смогу его вылечить, но по крайней мере, мы будем знать, в чём причина его болезни. Настало время исследовать генетические основы психических расстройств и, делать это нужно, изучая генеалогические связи и всё такое, плюс ДНК.
И несколько слов о стоимости прочтения полного генома. Мой геном был прочитан за миллион долларов. Это было 18 месяцев назад. Недавно по другой, более дешевой методике, за 100 тысяч долларов были отсеквенированы еще 2 человека. Должно быть, не позже, чем лет через 5, можно будет прочитать всю последовательность нуклеотидов человека, по цене дешевого американского или российского автомобиля. Я не хочу сказать, что советую секвенировать свой геном, вместо того, чтобы покупать машину. Но если с поведением вашего ребенка что-то не так, то, может быть, стоит посмотреть на ДНК? Я не думаю, что, посмотрев на ДНК, можно будет предсказать, разовьется шизофрения или нет, до этого, по-моему, нам еще далеко. Но меня греет мысль, что если я проживу еще лет 10, то к тому времени, мы уже разберемся с шизофренией. И последнее. Людям, которые будут исследовать шизофрению в ближайшие годы, скучать не придется. Они будут делать важное и увлекательное дело. Вот что я хотел до вас донести.